Melo E. B., Ferreira M. M. C., "QSAR MULTIVARIADO DE INHIBIDORES DE HIV-INTEGRASE: CARBOXAMIDAS" ["MULTIVARIATE QSAR OF HIV-INTEGRASE INHIBITORS: CARBOXAMIDES"]. Poços de Caldas, MG, 18-21/11/2007: XIV Simpósio Brasileiro de Química Teórica [14th Brazilian Symposium of Theoretical Chemistry], Resumos [Abstracts], (2007) 13. Poster.

Sociedade Brasileira de Química (SBQ)
 

QSAR MULTIVARIADO DE INIBIDORES DE HIV-INTEGRASE: CARBOXAMIDAS

Eduardo Borges de Melo^1,2 (PG), Márcia Miguel Castro Ferreira¹ (PQ)*

¹Inst. De Química/UNICAMP; ²Farmácia/Univ. Est. do Oeste do Paraná (UNIOESTE).*marcia@iqm.unicamp.br

Palavras Chave: HIV, AIDS, integrase, QSAR, PLS.

Introdução
Apesar dos avanços no tratamento da AIDS, ainda há grande necessidade de novos antiretrovirais para o combate a infecção pelo HIV. Um dos novos alvos terapêuticos em estudo é a enzima HIV-integrase, uma das três enzimas virais essenciais ao ciclo replicativo do HIV¹.
O objetivo deste trabalho foi realizar um estudo QSAR com um conjunto de 33 carboxamidas (Fig. 1) descritas por Petrocchi et al.² como inibidoras in vitro da reação de transferência de fita promovida pela HIV-integrase.

Figura 1. Estrutura básica das carboxamidas. R = grupos aromáticos diversos

Os arquivos de entrada foram construídos a partir do arquivo DOTRUZ obtido no CSD³ e otimizadas por MM+ no HyperChem 7, seguido de otimização pelos métodos AM1 e ab initio -  HF/6-31G* no GAUSSIAN 03. Dos arquivos de saída foram obtidos descritores eletrônicos e termodinâmicos.
Parâmetros estéricos, de solubilidade e topológicos foram obtidos de vários programas, totalizando 87 variáveis. A seleção foi realizada pela matriz de correlação e pela Análise Hierárquica de Agrupamentos, HCA. Para a construção dos modelos foi utilizado método de Mínimos Quadrados Parciais, PLS, nos dados autoescalados.

Resultados e Discussão
O melhor modelo com 4 variáveis latentes (LVs), 59,88% de informação total e um outlier retirado, apresentou SECV de 0,6661, Rcal 0,9055 e Rval 0,7969. As LVs foram formadas pelos descritores apresentados na Tabela 1.
Para previsão foi utilizado um conjunto de cinco compostos selecionados dentre aqueles que apresentaram leverage baixo e resíduo de Student variado. O erro médio de previsão foi de 10,98% (Rprev 0,9235) o que foi considerado aceitável para um modelo de QSAR. Os resultados são detalhados na Tabela 2.
Dentre as variáveis selecionadas, estão a razão de aromaticidade do substituinte R (ArRatio_R) destaca-se, pois fortalece a hipótese de uma importante interação hidrofóbica aromática nesta região⁴. A presença da carga parcial do oxigênio (qO1) que, quanto mais negativa, mais potente o inibidor, fortalece a hipótese⁵ do mecanismo de ação envolver coordenação com o cofator metálico Mg⁺². A presença do HOMO (energia do orbital molecular ocupado de maior energia) também fortalece a hipótese do ataque nucleofílico ao Mg⁺². Também há grande destaque para os descritores estéricos, indicando que o tamanho/forma dos inibidores influenciam a atividade.

Tabela 1. Descritores selecionados, vetores de regressão (VR), LV´s e contribuição especifica de cada descritor em cada LV.

 

Tabela 2. Resultado da previsão do modelo.

*numeração dos compostos é a mesma utilizada na Ref. 2.

Conclusões
Pode-se concluir que os resultados fortalecem algumas das hipóteses sobre o mecanismo de ação dos inibidores de HIV-integrase. Porém, os fatores estéricos também têm grande influência, aumentando a importância da forma ou flexibilidade do sítio-ativo.

Agradecimentos
FAPESP (M.M.C.F.) e UNIOESTE (E.B.M.)
____________________________
¹ Melo, E. B. et al. Quím. Nova. 2006, 29, 555.
² Petrocchi, A. et al.  Bioorg. Med. Chem. Lett. 2007, 17, 350.
³ Arquivo DOTRUZ. In Cambridge Structural Database. Versão 5.27 (novembro de 2005) + 1 atualização.
⁴ Barreca, M.L. et al. ARKIVOC 2006, 7, 224.
⁵ Parril, A. L. et al. In Cundari, T.R. (Ed). Computational Organometallic Chemistry. 2001; New York: Marcel Dekker.

13
 

English

Sociedade Brasileira de Química (SBQ)
 

MULTIVARIATE QSAR OF HIV-INTEGRASE INHIBITORS: CARBOXAMIDES

Eduardo Borges de Melo^1,2 (PG), Márcia Miguel Castro Ferreira¹ (PQ)*

¹Inst. De Química/UNICAMP; ²Farmácia/Univ. Est. do Oeste do Paraná (UNIOESTE).*marcia@iqm.unicamp.br

Key Words: HIV, AIDS, integrase, QSAR, PLS.

Introduction
In spite of advances in AIDS treetment there is still need for new antiretrovirals to combat HIV infection. A new therapeutic target is the enzyme HIV integrase, one of the three viral enzymes responsible for replication cycle of HIV¹.
Aim of this work is to make a QSAR study with a set of 33 carboxamides (Fig. 1), described by Petrocchi et al.² as inhibitors of in vitro reaction of chain transference by HIV-integrase.

Figure 1. Basic structure of carboxamides. R = diverse aromatic groups

Input files were constructed from file DOTRUZ retrieved from the CSD³ and optimized by MM+ in HyperChem 7, followed by optimization by AM1 andb initio -  HF/6-31G* in GAUSSIAN 03. Electronic and thermodynamic descriptors were obtained from output files. Steric descriptors, solubility and topological descriptors were obtained by using various programs, resulting in the total of 87 variables. Variable selection was carried out by using the correlation matrix and Hierarchical Cluster Analysis, HCA. Partial Least Squares PLS was used for autoscaled data to construct regression models.

Results e Discussion
The best model have 4 latent variables (LVs) containing 59.88% of the total variance, one excluded outlier, SECV equal to
0.6661, Rcal=0.9055 and Rval=0.7969. LVs and descriptor contributions are presented in Table 1. A set of five selected compound with low leverage and moderate Student residual was used for prediction. Mean error of the prediction was 10.98% (Rprev=0.9235), considered acceptable for a QSAR model. The prediction results are in Table 2.
One of the selected variables is the ration of substituent's R aromaticity (ArRatio_R), supporting the hypothesis of important hydrophobic aromatic interaction in this region⁴. The presence of oxygen partial charge (qO1) also contributes to the hypothesis according to which the mechanism of action includes oxygen coordination to the metallic cofactor Mg⁺²: the more negative the charge, the potent is the inhibitor. HOMO (energy of the highest molecular orbital) also points out the hypothesis of the nucleophilic attack on Mg⁺². Contribution of steric descriptors is also important, indicating that inhibitor's size/shape affect their activity.

Table 1. Selected descriptors, regression vectors (VR), LV´s and  descriptor contributions to LVs.

 

Table 2. Prediction results for the model.

*numeration for compounds ins the same as in Ref. 2.

Conclusions
It can be concluded that the results support some hypotheses about the mechanism of action of HIV-integrase inhibitors. The influence of steric factors is very important, what points out the role of form and flexibility of the active site.

Acknowledgements
FAPESP (M.M.C.F.) and UNIOESTE (E.B.M.)
____________________________
¹ Melo, E. B. et al. Quím. Nova. 2006, 29, 555.
² Petrocchi, A. et al.  Bioorg. Med. Chem. Lett. 2007, 17, 350.
³ Arquivo DOTRUZ. In Cambridge Structural Database. Versão 5.27 (novembro de 2005) + 1 atualização.
⁴ Barreca, M.L. et al. ARKIVOC 2006, 7, 224.
⁵ Parril, A. L. et al. In Cundari, T.R. (Ed). Computational Organometallic Chemistry. 2001; New York: Marcel Dekker.

13