Ferreira M. M. C., Subramanian S., Trsic M., “Um estudo da Relação Estrutura-Atividade Biológica de Naftoquinonas contra o Tumor Carsinosarcoma Walker 256” [“A Structure-Activity Study of Naphthoquines Against Tumor Carsinosarcoma Walker 256”]. Caxambu, MG, 16-19/11/1997: 9° Simpósio Brasileiro de Química Teórica (IX SBQT) [9th Brazilian Symposium of Theoretical Chemistry], Livro de Resumos [Book of Abstracts], (1997) 118. Poster P094.

UM ESTUDO DA RELAÇÃO ESTRUTURA-ATIVIDADE BIOLÓGICA DE
NAFTOQUINONAS CONTRA O TUMOR CARCINOSARCOMA WALKER 256

Márcia M. C. Ferreira* (PQ), Shayla Subramanian (PQ)** e Milan Trsic (PQ)***

*Dept. Fís. Química, Instituto de Química, Universidade  Estadual de Campinas,  UNICAMP,
Campinas  SP,  13081-970       **Departamento de  Química,  CCEN,  Universidade  Federal
de Paraíba, João Pessoa - PB, 58051-900.   ***Departamento de Química e Física Molecular,
Instituto de Química de São Carlos,  Universidade de São Paulo,  13560-970,  São Carlos,  SP
13081-970

PALAVRAS-CHAVE: QSAR, Quimiometria, PCA, HCA, SIMCA, KNN.
 

               Cálculos  semi-empíricos  de  orbitais  moleculares  foram  feitos  com  o  programa
computacional  MOPAC - AM1  para uma série de  42  derivados de  1,4-naftoquinonas,  que
tem   reconhecida   atividade   antitumoral,    antibiótica  e  antimalária.    O lapachol,   é  uma
naftoquinona com alta atividade biológica contra tumores  (carcinosarcoma Walker 256).   Em
estudo realizado anteriormente,   verificou-se que dentro os  parâmetros eletrônicos calculados,
os coeficientes  de  HOMO,  Sc_i²  (i = 2s, 2px, 2py e 2pz do centro atômico em questão),  dos
átomos de carbono  na  dupla  ligação da cadeia lateral têm  uma influência significativa na sua
atividade  biológica,   enquanto  que   os   coeficientes  do   LUMO   aparantemente   não  são
importantes.   Uma análise exploratória no conjunto  de treinamento   (26  das amostras  e  10
variáveis)  foi feita nesta etapa.   Os dados  foram  autoescalados,   foi  feita  uma  análise   de
componentes principais  (PCA)  e  análise hierárquica de agrupamentos (HCA).   A análise  de
componentes principais mostra  uma clara separação entre compostos ativos e  inativos  (PC₁).
A segunda componente principal (PC₂),   separa um pequeno conjunto de  compostos inativos.
Esta análise dá uma forte evidência de que a atividade contra o tumor Walker  256 involve um
mecanismo onde  a quinona age como um redutor através dos elétrons  p  da dupla  ligação da
cadeia lateral. Os resultados da análise hierárquica de agrupamentos,  confirma aqueles obtidos
com   a   análise    PCA.     O   estudo   de   modelagem    e   classificação   com   respeito   à
ESTRUTURA/ATIVIDADE    foi     feito    por    dois    métodos    bem    estabelecidos    de
reconhecimento de  padrões:   KNN  (K-th  nearest  neighbors)  e  SIMCA  (soft  independent
modeling  of  class  analogy).   Foram construídos modelos utilizando os 26 compostos,  e  um
conjunto   de    16   derivados    de   1,4-naftoquinonas   foram   usados   para    prever   suas
atividade/inatividade.

(CNPq, FAPESP)
 
 

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A STRUCTURE-BIOLOGICAL ACTIVITY STUDY OF NAPHTHOQUINONES
AGAINST TUMOR CANCER-SARCOMA WALKER 256

Márcia M. C. Ferreira* (PQ), Shayla Subramanian (PQ)** e Milan Trsic (PQ)***

*Dept. Fís. Química, Instituto de Química, Universidade  Estadual de Campinas,  UNICAMP,
Campinas  SP,  13081-970       **Departamento de  Química,  CCEN,  Universidade  Federal
de Paraíba, João Pessoa - PB, 58051-900.   ***Departamento de Química e Física Molecular,
Instituto de Química de São Carlos,  Universidade de São Paulo,  13560-970,  São Carlos,  SP
13081-970

KEYWORDS: QSAR, Chemometrics, PCA, HCA, SIMCA, KNN.
 

               Semi-empirical  molecular  orbital  calculation  were performed using  computacional
program  MOPAC - AM1  for  a  series  of   42   1,4-naphthoquinone  derivatives with  known
antitumor, anbiotic and antimalarial activity.  Lapachol is a naphthoquinone with high biological
activity against tumors  (cancer-sarcoma Walker 256).   It has been notices in a previous study,
that among calculated electronic parameters,  the  HOMO  coefficients  Sc_i²  (i = 2s,  2px,  2py
and  2pz  of the atomic centre of interest)  of  carbon  atoms in double bond  of the  side  chain
significantly affect t he biological activity.   The  LUMO  coeffienets seem not to be  important.
An exploratory analysis  of  the training set  (26  samples  and  10 variables)  was carried out at
this step.   The  data  were  autoscaled,  principal component analysis  (PCA)  and  hierarquical
cluster analysis (HCA) were performed.   Principal component analysis  shows  clear separation
of   active   from   inactive   compounds   (PC₁).   The   second   principal   component   (PC₂)
discrimanate compounds of a little inactive group.   This analysis enables a strong evidence that
the activity against the tumor  Walker  256  includes a mechanism  in  which the quinon acts  as
a reduction agent  by  means  of  its  p  electrons  from the double bond in the side chain.   The
hireraquical  cluster   analysis   results   agree   with   those   from   PCA.   The   modeling  and
classification study  with  respect  to  STRUCTURE/ACTIVITY  relationship  was  realized  by
means of two  well-known  methods  of pattern recognition:   KNN  (K-th   nearest  neighbors)
and  SIMCA  (soft  independent modeling  of   class   analogy).   Models with  26  compounds
were  studies,   and  a  set  of  16  1,4-naphthoquinones  was  used  to  predict  their  activities/
inactivities.

(CNPq, FAPESP)
 
 

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