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P-198

UTILIZAÇÃO DE QSAR E CALIBRAÇÃO MULTIVARIADA PARA AVALIAR A
TOXICIDADE AGUDA EM Vibrio fisheri.
I. ÁCIDOS BENZÓICOS

Noemi Nagata (PG) e Márcia M. C. Ferreira (PQ)
Instituto de Química - UNICAMP, Caixa Postal: 6154 - CEP: 13083-970 - Campinas - SP
 

Palavras-chave: Toxicidade, QSAR, Calibração Multivariada, Ácidos Benzóicos

          O procedimento mais usual para avaliar  o impacto  ambiental  e a  toxicidade  aguda  de
substâncias  químicas  envolve   a  medida  da  inibição,   in  vitro,   da  atividade   bactericida
(crescimento   populacional,   consumo  de  substratos,    respiração,   bioluminiscência,   etc.),
quando a bactéria é submetida ao  agente estressante.  A  principal  desvantagem deste  método
está  relacionada  com   seu   alto  custo,   mas  o   procedimento   trabalhoso   e  os   cuidados
experimentais também podem ser destacados.  O microrganismo Vibrio fisheri  corresponde  a
um  organismo   aquático   unicelular    com   pequeno  conteúdo  lipidico.    Ou  seja,   muitos
compostos   químicos   ulstrapassam   facilmente   a   sua   membrana   celular,    contribuindo
significativamente para  a  variável  toxicológica,  definida  como  o  valor da concentração  (do
composto  de  interesse) que  provoca  50%  da  diminuição  da  sua  bioluminiscência  (EC₅₀).
          Neste  trabalho  o método QSAR  é  proposto para transformar  a  estrutura química  de
ácidos benzóicos em descritores numéricos que possam ser correlacionados  com  a  toxicidade
(EC₅₀ após 15 minutos)  pelo uso de calibração multivariada  (PCR ou PLS).
          Os  ácidos  benzóicos  e  seus  derivados podem  perturbar o meio ambiente  por vários
caminhos,  pois são utilizados como  intermediários  de  várias reações  e  são formados  como
resultado de degradação de compostos aromáticos.  Os descritores utilizados foram:   logarítmo
do   coeficiente   de   partição  octanol/água  (log P),   logarítmo   do   coeficiente   de  partição
aparente (log D; P = D [1+10^ph-pKa]), energia do HOMO (E_HOMO), energia do LUMO (E_LUMO)
e constante de dissociação (pKa).
          A   análise    preliminar   por   Componentes   Principais    (PCA)   e    Hierárquica   de
Agrupamentos  (HCA)  indicam  que  os  ácidos  ftálicos não pertencem  à  mesma  classe  dos
demais ácidos benzóicos  (aminados e halogenados).  Assim,  não  foram  considerados para  a
fase  de  calibração.  O   melhor   modelo   de   calibração   obtido  foi  um  PCR  (com  dados
autoescalados)  utilizando-se  3  componentes  principais  determinadas   por  cross validation,
cujos resultados apresentam um alto coeficiente de correlação  (r = 0,9892)  e um Erro Padrão
de Validação de SEV = 1,54. Dentre os descritores empregados, pode-se destacar o pKa como
a variável que menos  contribui para o modelo e  o log D  como  variável  de maio importância
para a correlação obtida.  Este resultado é bastante satisfactório  e melhor que o encontrado na
literatura,  obtido  através de regressão  linear  múltipla  considerando  no máximo  2  variáveis
(log P e E_LUMO)  e um coeficiente de correlação igual a  0,7400.

((CNPq)

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P-198

USING QSAR AND MULTIVARIATE CALIBRATION FOR ACUTE TOXICITY
EVALUATION IN  Vibrio fisheri.
I. BENZOIC ACIDS

Noemi Nagata (PG) e Márcia M. C. Ferreira (PQ)
Instituto de Química - UNICAMP, Caixa Postal: 6154 - CEP: 13083-970 - Campinas - SP
 

Key-words: Toxicity, QSAR, Multivariate Calibration, Benzoic Acids

          The most common procedure  to evaluate  ambiental  impact  and acute toxicity of chemical
substances involve  measuring  of  their  in vitro  inhibition,  the antibacterial activity (populational
growth, substrate consumption, respiration,  bioluminiscency  etc.), when the bacteria is  submitted
to a stressing agent.  The principal disadvantage  of  this  method  is  its  high  cost,  but the tedious
work and experimental care  also can be pointed out.  Microorganism  Vibrio fisheri  is an  aquatic
unicellular organism with low  lipid  content.  In other words,  chemical  compounds  easily  bypass
its cellular membrane  and  contribute  considerably  to  the  toxicological  variable,  defined  as  the
concentration  (of  the  compound  under  study)  that  provokes   50%  decrease  of  the  bacterial
bioluminescence (EC₅₀).
          In this work,  QSAR  methodology  was proposed to translate chemical structure of benzoic
acids into numerical descriptors that can be correlated with the toxicity  (EC₅₀ after15 minutes)  by
using multivariate calibration (PCR or PLS).
          Benzoic acids and their derivatives can disturb  the environment in various ways since  they
are used as intermdiaries in chemical reactions and are formed as results of degradationof aromatic
compounds. The used descriptors were: logarithm of the partition coefficient octanol/water (log P),
logarithm  of  the  distribution  coefficient  (log D; P = D [1+10^ph-pKa]),  HOMO  energy  (E_HOMO),
LUMO energy  (E_LUMO)  and the dissociation constant  (pKa).
          The preliminary  Principal  Component  (PCA)  and  Hierarchical  Cluster  (HCA)  analyses
indicate that phthalic acids  do  not  belong to  the  same  class as  other  benzoic  acids  (aminated
and halogenated acids).  Consequently,  the former were  not con sidered  in  the calibration phase.
The best calibration model obtained by  PCR  (with autoscaled data)  used 3 principal components
in cross validation.  This resulted in high correlation coefficient  (r=0.9892)  and Standard Error of
Validation  being  SEV = 1.54.   Among  used  descriptors,   pKa  was  that  one  with  the  lowest
contribution to the model,  and  log D  had  the  major impact  on  the  obtained  correlation.  This
result  is  rather  satisfactory  and  even  better  than  those  from  literature.   It was  obtained  by
multiple  linear  regression  with  two  variables  (log P  and  E_LUMO)  with  correlation  coefficient
being equal to  0,7400.

((CNPq)