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Carlos
H. T. P. Silva&# (PG), Márcia
M. C. Ferreira* (PQ) e Richard C. Garratt#
(PQ)
#Instituto
de Física e &Instituto de Química
de São Carlos, USP,
Av.
Dr. Carlos Botelho, 1465, São Carlos, 13560-250, SP
*Instituto
de Química, UNICAMP, Campinas, 13083-970, SP
A literatura indica que na supressão de epimastigotas de Trypanosoma
cruzi, in vitro
[1], alguns compostos
quelantes e derivados são tão ou mais efetivos
do que o benzimidazol,
que é
a droga de maior uso clínico
em Doenca de Chagas. Destes
compostos, os
ditiocarbamatos
são conhecidos inibidores
da Superoxide dismutase (SOD),
uma
metaloenzima que atua
como um dos sistemas de defesa oxidativa de muitos
parasitas contra
a resposta imune do
hospedeiro, existindo em duas formas de enovelamento: uma que
contém
cobre e zinco no sítio
ativo e outra contendo ferro ou manganês [2]. Em
T.
cruzi, somente a
enzima contendo ferro
foi encontrada mas, em Leishmania, ambas já são conhecidas
[3].
No presente trabalho, estudos de docking envolvendo as duas formas
da enzima foram
realizados
com alguns desses ditiocarbamatos,
para os quais foram calculados
vários
parâmetros
físico-químicos, por métodos
empíricos e químico-quânticos
semi-empíricos.
Foram utilizados os
modelos da Cu, Zn SOD de Schistosoma mansoni (XXVI Reunião
Anual
da SBBq 1997)
e da Fe SOD de Trypanosoma cruzi [4].
Segundo o estudo quimiométrico
realizado, foi
obtida uma maior correlação dos scores
de complementaridades eletrostática e
de superfícies
com a atividade biológica para a enzima
que contém cobre. Com posteriores
análises utilizando-se
PCA, HCA, PLS e SIMCA, foram obtidos bons modelos
de calibração
e classificação
para 7 compostos, subdivididos em isômeros,
totalizando 13 moléculas. Foi
possível separar
os compostos por classe de atividade e de cadeia
(aberta ou fechada), bem
como racionalizar
as diferentes atividades a partir dos modelos dos complexos
propostos por
docking.
[1] Rodrigues, R. R.
et
al., J. Inorg. Biochem., 60, 277-288 (1995).
[2] Ludwing, M. L.
et
al., J. Mol. Biol., 219, 355-288 (1991).
[3] Dey, R., Datta,
S. C., Biochem. J., 301, 317-319 (1994).
[4] Silva, C. H. T.
P, Garratt, R. C., Mem. Inst. Oswaldo Cruz, Suppl. II, 93,
308 (1998).
((CNPq)
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Carlos
H. T. P. Silva&#
(PG), Márcia M. C. Ferreira* (PQ) e Richard
C. Garratt# (PQ)
#Instituto
de Física e &Instituto de Química
de São Carlos, USP,
Av.
Dr. Carlos Botelho, 1465, São Carlos, 13560-250, SP
*Instituto
de Química, UNICAMP, Campinas, 13083-970, SP
According to the literature about in vitro supression of Trypanosoma
cruzi epimastigots
[1], some chelate
compound and their derivatives are effective
as well as benzimidazole, the
drug in the most frequent
use of treatment of Chaga's disease. Such compounds, dithiocarbamates,
are known as inhibitors
of Superoxide dismustase (SOD), a metaloenzyme that
acts as a defense
system of many
parasites against the host immune response. SOD exists in two forms:
one form
has copper and zinc
at the active site, and the other has iron or manganese [2].
Only the enzyme
with iron was found
in T. cruzi, while in Leishmania both forms
are already known [3].
In the present work, docking studies with the two enzyme forms
have been performed
including some
dithiocarbamates. Various physico-chemical parameters
were calculated for
these compounds
using empirical and semi-empirical quantum chemical methods.
The Cu, Zn
SOD model
from Schistosoma mansoni (XXVI Reunião
Anual da SBBq 1997) and
the
Fe SOD model
from Trypanosoma cruzi [4] were employed.
According to the chemometric
study in this work,
the highest correlation between the scores of the electrostatic complementarity
and of surface area
with biological activity was obtained for the enzyme with copper.
PCA, HCA,
PLS and SIMCA analyses
resulted in good calibration models and classification
of 7 compounds
with their isomers,
in total 13 molecules. It was possible to distinguish
the compounds according
to the
activity class and the chain form (open and closed) and
to rationalize the differences in
the activity in terms
of the complexes from docking.
[1] Rodrigues, R. R.
et
al., J. Inorg. Biochem., 60, 277-288 (1995).
[2] Ludwing, M. L.
et
al., J. Mol. Biol., 219, 355-288 (1991).
[3] Dey, R., Datta,
S. C., Biochem. J., 301, 317-319 (1994).
[4] Silva, C. H. T.
P, Garratt, R. C., Mem. Inst. Oswaldo Cruz, Suppl. II, 93,
308 (1998).
((CNPq)