Vendrame R., Ferreira M.M.C., Takahata Y., "Atividades contraceptiva e progestacional de progestogênios: Estudos SAR empregando métodos de reconhecimento de padrões" ["Contraceptive and progestational activity of progestogens: SAR studies using pattern recognition methods"]. Poços de Caldas, MG, 23-26/05/2000: 23a Reunião Anual da Sociedade Brasileira de Química: A Ligação Química Brasil/Portugal [23rd Annual Meeting of the Brazilian Chemical Society: The Chemical Bond Brazil/Portugal], Livro de Resumos [Book of Abstracts], 2 (2000) MD-024. Poster MD-024.
ATIVIDADES
CONTRACEPTIVA E PREOGESTACIONAL DE
PROGESTOGÊNIOS:
ESTUDOS SAR EMPREGANDO MÉTODOS DE
RECONHECIMENTO
DE PADRÕES
Rosana Vendrame1 (PQ), Márcia Miguel Castro Ferreira2 (PQ), Yuji Takahata2 (PQ)
1 Instituto
de Física, Universidade Estadual de Campinas,
13083-970 Campinas, SP,
Brasil
2 Instituto
de Química, Departamento de Físico-Química,
Universidade Estadual de
Campinas,
13083-970 Campinas, SP, Brasil
palavras-chave: progestogênios, SAR, reconhecimento de padrões.
Os novos Contraceptivos Orais Combinados
(COCs) são em geral resultado
da combinação
entre etinilestradiol (EE) e
um dos três novos progestogênios:
desogestrel (DSG),
gestodene (GSD) e norgestimato (NGM). Por serem
amplamente
utilizados em
todo o mundo, a procura por COCs
mais efetivos e livre de efeitos
colaterais tem
se mantido por mais que três
décadas. Ainda não se
chegou ao
contraceptivo ideal
[1]. Recentemente, foram realizados estudos
da relação entre
estrutura-atividade
contraceptiva/efeito androgênico para um
conjunto inicial de seis
progestogênicos,
entre os quais os três novos estão incluídos.
No presente trabalho,
um novo conjunto molecular
foi adicionado ao inicial para testar a confiabilidade
dos
resultados
obtidos. O novo
conjunto molecular consiste
de 19 17alfa-
acetoxiprogesteronas
substituídas (APs), cujas atividades
progestacionais relativas
são conhecidas [2].
Suas estruturas moleculares são muito similares com
aquelas do
conjunto inicial e
todas estas moléculas pertencem à família
dos progestogênios. Em
adição,
resultados experimentais mostram
que a inibição
da ovulação está
diretamente
relacionada com a atividade
progestacional [3]. Assim, utilizamos
análise de
componentes principais (PCA) para analisar
as 25 moléculas (19 APs
adicionadas aos
6 progestogênios iniciais), empregando
exatamente os mesmos
descritores selecionados
para o conjunto inicial de seis progestogênios.
Os estudos
SAR podem ser
úteis no "design" de drogas mais aprimoradas
através da revelação
da características
moleculares que se correlacionam com a atividade biológica [4].
Os objetivos deste trabalho foram:
1) testar a confiabilidade dos resultados
obtidos com
PCA e HCA para um conjunto de
seis progestogênios com atividade
contraceptiva oral,
2) verificar a possível interpretação
dos descritores selecionados
com as interações
químicas na formação do complexo progestogênio-receptor.
Os métodos de reconhecimento
de padrões como PCA
e análise do
agrupamento
hierárquico (HCA)
foram empregados utilizando
o programa
computacional
Pirouette [5]. Os descritores
físico-químicos selecionados foram
calculados através
do método semi-empírico AM1 (Austin
Model 1) [6]. Inicialmente
foram calculados 45
descritores para o conjunto de 6 progestogênios,
sendo que 5
deles foram
selecionados por PCA como os
mais eficientes na separação
da
molécula menos ativa
das mais mais ativas. São eles: potencial de ionização,
dureza e
cargas atômicas nas
posições 10, 13 e 17 do esqueleto esteroidal.
Utilizando descritores similares
para o conjunto de 25
moléculas, PCA
separou este grupo em
3 regiões distintas no gráfico de
escores das duas primeiras
componentes principais:
(1) a primeira região agrupa
os compostos com menor
atividade contraceptiva
e menores atividades progestacionais, (2) a segunda
agrupa
os compostos
com maiores atividade progestacionais e
(3) a terceira agrupa os
compostos com
maiores atividades contraceptivas. A primeira
componente principal
(PC1) discrimina
as 17alfa-acetoxiprogesteronas (primeira e segunda
regiões) das
não-acetoxiprogesteronas
(terceira região) e a segunda,
PC2, separa moléculas
mais ativas (segunda
e terceira regiões) das menos ativas (primeira região).
Podemos concluir que os
descritores selecionados, utilizando
o pequeno
conjunto de seis progestogênios,
mostraram-se eficientes na classificação molecular
global. Em
adição, estes descritores puderam
ser interpretados com as interações
químicas entre o
complexo progestogênio-receptor [7].
A partir de 1998 tornaram-se
bem conhecidas as interações
específicas
presentes no
complexo progesterona-receptor [7].
Sabe-se que o anel A
do
progestogênio
estabelece contato íntimo específico
com o receptor, enquanto no
restante do
esteróide o contato é menos específico
[8]. As interações no anel A do
progestogênio
ocorrem principalmente com o oxigênio (posição
3-ceto do esqueleto
esteroidal) [7].
Nossos cálculos mostraram que o Homo
dos progestogênios está
localizado exatamente
neste oxigênio. O potencial de
ionização é devido ao evento
de ionização
no Homo que tem predominantemente caráter
não-ligante na posição
3-ceto. A dureza está
relacionada ao Homo e Lumo, que está no orbital
pi antiligante
de carbonila
na posição 3 (anel A). A
carga na posição 17 (e
possivelmente na
posição 13)
do anel D podem exercer influência no
anel A. As interações a
"longa
distância" entre as
posições 3 e 17 são bem
conhecidas [9] e exercem considerável
influência na atividade,
conformação e transferência eletrônica intramolecular.
De modo geral, os
descritores selecionados mostraram
estar direta ou
indiretamente relacionados
com o anel A do progestogênio.
FAPESP,
CAPES
Bibliografia
[1] Alexander, N. J., Scientific
American, September, 104-109 (1995).
[2] Shoppee, C.
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& Appl. Chem., 61, 2139-2150 (1989).
CONTRACEPTIVE
AND PREOGESTATIONAL ACTIVITY OF
PROGESTOGENS:
SAR STUDIES USING
PATTERN
RECOGNITION METHODS
Rosana Vendrame1 (PQ), Márcia Miguel Castro Ferreira2 (PQ), Yuji Takahata2 (PQ)
1 Instituto
de Física, Universidade Estadual de Campinas,
13083-970 Campinas, SP,
Brasil
2 Instituto
de Química, Departamento de Físico-Química,
Universidade Estadual de
Campinas,
13083-970 Campinas, SP, Brasil
key-words: progestogens, SAR, pattern recognition.
New Combinations of Oral
Contraceptives (COCs) are
combinations of
etinilestradiol (EE)
and one of three new progestogens: desogestrel (DSG),
gestodene
(GSD) and norgestimate (NGM).
COCs are in use worldwide, what has been the reason
for finding new
COCs which are more effective and free of
side effects for more than
three decades. Still there
is no an ideal contraceptive [1]. Recent studies on relationships
between structure
and contraceptive/androgenic activity were performed
for an initial
set of six
progestogens, including the three new progestogens.
In the present work,
a new set of
molecules was added to the initial set, with the aim
to verify the validity of
obtained results.
The new set of molecules consists
of 19 substituted 17-alpha-
acetoxyprogesterons
with known activities [2]. Their
molecular structures are very
similar to those of the
initial set, and besides, all the molecules belong
to the family of
progestogens. Experimental
results have shown that their inhibition of ovulation is directly
related to progestational
activity [3]. Therefore, principal component analysis
(PCA) is
used to analyze 25
molecules (19 APs and 6 initial progestogens),
using the same
descriptors as selected
for the initial set of six progestogens. SAR studies can be
useful
for design of
more effective drugs when molecular
characteristics correlated with
biological activities are
identified [4].
The purpose of this work is: 1) to
verify the confidence of HCA and PCA results
for the set of six
progestogens with oral contraceptive activity, 2)
to interpret selected
molecular descriptors
in terms of chemical interactions
during the formation of
progestogen-receptor complex.
Pattern recognition methods as PCA and hierarchical cluster
analysis (HCA) were
used from computational
program Pirouette [5]. Selected physico-chemical
descriptors
were calculated by the semi-empirical
method AM1 (Austin Model 1) [6]. In the beginning,
45 descriptors were calculated
for the set of 6 progestogens, among which 5 descriptors
were selected
when using PCA as the most responsible for
separation of less active
molecules from more
active ones. The descriptors are: ionization
potential, hardness,
atomic charges at positions
10, 13 and 17 of the steroidal skeleton.
When using similar descriptors for the set
of 25 molecules, PCA separated this
group into 3
distinct regions in the scores plot of
the first two principal components:
(1) the first
region is a cluster of compounds with lower contraceptive
activity and also
lower progestational
activity, (2) the second region
contains compounds with high
progestational
activity, and (3) the third
region clusters compoounds with
high
contraceptive activity.
The first principal component (PC1)
discriminates 17-alpha-
acetoxyprogesterons
(the first and second regions) from non-acetoxyprogesterons
(the
third region). PC2
separated more active molecules (the second and third regions)
from
less active ones (the first
region).
It can be concluded that the selected descriptors, when
using the small set of six
progestogens,
were effective in classification of the
molecules. In addition, these
descriptors can be intepreted
in terms of chemical interactions in complexes progestogen-
receptor [7].
Interactions in complex progestogen-receptor are well known
since 1998 [7]. It is
known that the ring
A of progestogens establish close contacts with the receptor,
whilst
the rest of a steroid is
involved in less specific contacts [8]. The interactions involving
the
ring A occur at the oxygen
(the 3-keto position of steroidal skeleton) [7]. Our calculations
hve shown that
Homo of progestogens is localized exactly
at this oxygen. Ionization
potential, mainly
due to the ionization of Homo,
has predominantly non-bonding
character at the position
3-keto. Hardness is related to Homo and Lumo which
is in the
pi non-bonding orbital of
carbonyl at the position 3 (ring A). Charge in
position 17 (and
possibly at position 13)
in the ring D can affect the ring A.
"Long range" interactions
between positions
3 and 17 are well-known [9] and have
considerably influence on
activity, conformation
and intramolecular electron transfer.
In general, selected molecular descriptors have shown
to be directly or indirectly
related to properties of
the ring A of progestogens.
FAPESP,
CAPES
Bibliography
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American, September, 104-109 (1995).
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