Martins J. P. A., Melo E. B., Pereira F. S., Nogueira M. A., Ferreira M. M. C., "QSAR multivariado de dibenzoilmetanos alfa-substituídos (DBMs) com atividade anti-câncer de mama" ["Multivariate QSAR of alpha-substituted dibenzoylmethanes (DBMs) with activities against breast cancer"]. Natal, RN, 17-21/09/2007: 47^o Congresso Brasileiro de Química (CBQ-2007): Recursos Não Renováveis [The 47th Brazilian Congress of Chemistry (CBQ-2007): Non Renewable Resources], CDROM online, (2007) 3-264-436. Session: Physical Chemistry. Poster No. 264.

ÁREA: Físico-Química

TÍTULO: QSAR multivariado de dibenzoilmetanos (DBMs) alfa substituídos com atividade anti câncer de mama

AUTORES: MARTINS, J. P. A. (UNICAMP) ; MELO, E.B. (UNICAMP) ; PEREIRA, F.S. (UNICAMP) ; NOGUEIRA, M.A. (UFV) ; FERREIRA. M.M.C. (UNICAMP)

RESUMO: Um estudo QSAR com 12 DBMs alfa-substituídos com atividade anti-câncer de mama foi realizado. Foram empregados PCA e PLS. Descritores eletrônicos, estéricos, topológicos e de solubilidade foram utilizados. A atividade foi expressa em Log %TI. No PCA, três LVs foram encontradas, com maior peso para descritores estéricos e eletrônicos. No modelo PLS, 3 descritores (V_VDW_R3; q13; LogS) formaram o melhor modelo (R=0,9064; Rcv=0,7428; Rve=0,9232), com maior relevância para q13, carga parcial de C13, que em quatro moléculas possui um OCH3. O volume do substituinte R3 é muito importante, e causa queda no valor de Log %TI. De acordo com os resultados, o volume dos compostos e sua densidade eletrônica apresentam maior importância para Log %TI.

PALAVRAS CHAVES: qsar; dibenzoilmetanos; câncer de mama.

INTRODUÇÃO: O câncer é caracterizado pela multiplicação descontrolada e propagação de formas anormais de células do próprio corpo do indivíduo. Trata-se de uma das principais causas de morte nos países desenvolvidos. Em virtude de ser uma das mais importantes causas de morte em mulheres, o câncer da mama é uma de neoplasias mais extensivamente estudadas.
Através de estudos de relação estrutura-atividade de compostos já conhecidos e com uma atividade biológica de interesse clínico determinada experimentalmente pode-se chegar a compostos-protótipos que podem tornar-se pontos de partida para a obtenção de novos agentes antitumorais passíveis de utilização na terapia anti-câncer. Entre as diversas classes de compostos descritas na literatura que apresentam atividade antitumoral encontram-se os dibenzoilmetanos (DBM).
Este estudo teve como objetivo principal realizar um estudo QSAR multivariado, empregando PCA e PLS, com os 12 DBMs alfa-substituídos com atividade anti-câncer de mama.

MATERIAL E MÉTODOS: Os compostos estudados são apresentados no artigo de NOGUEIRA et al (2003), correspondendo aos compostos 1 a 12. A via sintética para a obtenção destes compostos pode ser consultada na mesma referência. A atividade biológica foi determinada pelo protocolo de ensaio biológico descrito por ALLEY et al (1988), onde é utilizado a linhagem celular MCF7 (câncer de mama RE+). O valor apresentado foi determinado por este grupo por meio de consulta aos gráficos de atividade biológica obtido pelo protocolo utilizado onde foram obtidos os valores de %GI (GI = inibição do crescimento) e %CT (CT = citotoxicidade). Sendo assim, %GI + %CT = %TI (TI = inibição total). Os compostos com Log %TI < 2 foram classificados como menos ativos, enquanto aqueles com Log %IT > 2 como mais ativos.
A partir das coordenadas cristalográficas experimentais de duas moléculas relacionadas obtidas no Cambridge Structural Database, os compostos foram gerados no programa HyperChem 7. Busca conformacional aleatória foi realizada utilizando o módulo Conformacional Search do HyperChem. A partir das conformações de menor energia obtidas, foi realizado cálculo de propriedades eletrônicas (nove) e termodinâmicas (cinco) utilizando nível de teoria semi-empírica AM1. Outras propriedades (15 estéricas, 23 topológicas e LogP) com o módulo QSAR Properties do HyperChem e o programa TSAR, e on-line em http://www.logp.com (LogS, número de ligações livre e número de grupos aceptores e doadores de ligação hidrogênio).

RESULTADOS E DISCUSSÃO: Pelo estudo de PCA, o grupo investigado foi classificado nas duas classes, menos e mais ativos. Foram utilizadas três componentes principais (PCs), que descreveram 99,89% da informação original. Os descritores mais importantes foram GAP (diferença LUMO-HOMO) e Elig (energia de ligação) para os compostos mais ativos, e q11 (carga atômica do átomo 11), Shape Flexibility Index, Kalfa1 (índice Kappa alfa1) e V_VDW (volume de van der Walls) para os menos ativos. No modelo PLS, três descritores diferentes (V_VDW_R3: volume de van der Walls do substituinte da posição alfa, ou R3; q13: carga atômica do átomo 13; LogS: logarítimo da solubilidade em água) apresentaram o melhor modelo (R = 0,9064; Rcv = 0,7428), sendo que o descritor de maior relevância foi q13 (coeficiente de regressão = -0,8196). Na validação externa, foram obtidos Rve = 0,9232 e erro médio de previsão de 9,19%. O modelo QSAR mostrou que a atividade biológica depende principalmente da diminuição da densidade eletrônica no átomo de carbono 13 da estrutura base, que em quatro moléculas encontra-se ligado a um substituinte OCH3. Ainda, o volume do substituinte R3 é muito importante, com impacto negativo sobre Log %TI (coeficiente de regressão = -0,1506). Quanto a LogS, apesar de estar presente no modelo, sua importância para este é muito pequena (coeficiente de regressão=0,001).
Recentemente, LIMA NETO et al (2006) em um estudo QSAR utilizando a abordagem de Hansch chegaram à conclusão de que o tamanho da molécula é inversamente proporcional ao seu grau de atividade, assim como baixos valores para o eixo Z do momento de dipolo também podem favorecer Log %TI. Os resultados aqui apresentados estão em concordância com a referência, apesar de diferentes descritores terem sido selecionados.

CONCLUSÕES: De acordo com os resultados obtidos pelos estudos PCA e PLS, podemos observar que a densidade eletrônica e o volume estão relacionadas com o Log %TI. Isto vem a fortalecer a hipótese apresentada inicialmente por LIMA NETO et al (2006) quanto à importância de propriedades estéricas e eletrônicas para a atividade anti-câncer de mama dos dibenzoilmetanos alfa-substituídos.
A utilização do modelo obtido por este estudo pode servir para a proposta e direcionamento da síntese de novos derivados mais potentes.

AGRADECIMENTOS: À FAPESP e ao CNPQ pelos financiamentos dos projetos de FERREIRA, M.M.C., e ao CAMBRIDGE CRYSTALLOGRAPHIC DATA CENTRE (www.ccdc.cam.ac.uk) pela doação.

REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS: NOGUEIRA, M.A.; MAGALHAES, E.G.; MAGALHAES, A.F. et al. 2003. A novel sunscreen agent having antimelanoma activity. Il Farmaco, 58: 1163-1169.

LIMA NETO, Q.A.; NOGUEIRA, M.A.; REIS, R.R.; MELO, E.B. Estudo da relação estrutura-atividade quantitativa de dibenzoilmetanos &#945;-substituídos quanto à atividade anticâncer da mama (linhagem celular MCF7). 2006. Revista Brasileira de Cancerologia, 52: 345-357.

ALLEY, M.C.; SCUDIERO, D.A.; MONKS, A.; et al. Feasibility of drug screening with panels of human tumor cell lines using a microculture tetrazolium assay. 1988. Anticancer Research. 48: 589-601.
 
 

English
 

AREA: Physical Chemistry

TITLE: Multivariate QSAR of alpha-substituted dibenzoylmethanes (DBMs) with activities against breast cancer

AUTHORS: MARTINS, J. P. A. (UNICAMP) ; MELO, E.B. (UNICAMP) ; PEREIRA, F.S. (UNICAMP) ; NOGUEIRA, M.A. (UFV) ; FERREIRA. M.M.C. (UNICAMP)

ABSTRACT: A QSAR study for12 alpha-substituted DBMs with activities against breast cancer, was performed by means of PCA and PLS. Electronic, steric, topological and solubility descriptors were used. The activity was expressed as Log %TI. In PCA, three LVs were used, with major contributionss from steric and electronic descriptors. In the PLS model, 3 descriptors (V_VDW_R3; q13; LogS) resulted in the best model (R=0.9064; Rcv=0.7428; Rve=0.9232), where q13, partial atomic charge at C13 (it has OCH3 in four molecules) was the most important. Volume of the R3 substituent is very important, causing the decrease in Log %TI values. According to the results, molecular volume and electronic density are the most important for Log %TI.

KEY WORDS: qsar; dibenzoilmetanos; câncer de mama.

INTRODUCTION: Cancer is characterized by uncontrolled multiplication and propagation of abnormal cells of the body of an individual. It is one of the principal causes of death in developed countries. Being one of the most important causes of women death, breast cancer is a neoplasia most extensively studied.
When performing structure-activity studies with known compounds and activities of interest as determined from experiments, it is possible to propose a lead compound which cab be a starting point to synthesize new agents against tumors which are resistant to anticancer therapies. Dibenzoylmetahnes (DBM) are compound which can be found among various classes of antitumoral compounds described in the literature.
The purpose of this study is to carry out a multivariate QSAR by means of PCA and PLS, for 12 alpha-substituted DBMs with activities against breast cancer.

MATERIALS AND METHODS: Studied compounds were alredy present in a work of NOGUEIRA et al (2003) as compounds 1-12. The same work contains synthetic route descriptions for these compounds. The biological activity was determined using the procedure of bioassays described by ALLEY et al (1988) with MCF7 cell lines (breast cancer RE+). These authors determined biological activity values graphically, in a procedure in which values for %GI (GI = growth inhibition) and for %CT (CT = citotoxicity) were obtained. Thus, %GI + %CT = %TI (TI = total inhibition). Compounds with Log %TI < 2 were classificed as less active, and compounds with Log %IT > 2 as more active.
Using experimental (crystallographic) structures of two related molecules as obtained from the Cambridge Structural Database, all the compounds were modeled by program HyperChem 7. Stochastic conformational search was performed using the Conformational Search module of HyperChem. The lowest energy conformers were further used for calculations of nine electronic and five thermodynamic properties at semi-empirical level AM1. Other properties (15 steric, 23 topological and LogP) were obtained by the module QSAR Properties of HyperChem, TSAR program, and by an online program at
http://www.logp.com (LogS, number of rotatable bonds, and number of hydrogen bond acceptor and donor groups).

RESULTS AND DISCUSSION: PCA was used to distinguish two classes of more and less active compounds. Three principal components (PCs) were used, describing 99.89% of the original data. The most important descriptors were GAP (HOMO-LUMO difference) and Elig (binding energy) for more active compounds, and q11 (atomic charge at atom 11), Shape Flexibility Index, Kalfa1 (Kappa alpha1 index) and V_VDW (van der Waals volume) for less active compounds. For the PLS model, three descriptors were selected (V_VDW_R3: van der Walls volume of the alpha-substituen R3; q13: atomic charge of atom 13; LogS: logarithm of aqueous solubility) what resulted in the best model (R = 0.9064; Rcv = 0.7428), where the most important descriptor was q13 (regression coefficient = -0.8196). For external validation, Rve = 0.9232 and mean error of 9.19% for prediction, were obtained. The QSAR model has shown that biological activity depends primarily on the decrease of electron density at carbon atom 13 of the basic structure, which is bound to a OCH3 substituent in four molecules. Volume of the R3 substituent is very important, affecting negatively Log %TI (regression coefficient = -0.1506). Log S, although present in the model, has small importance (regression coefficient = 0.001).
Recently, LIMA NETO et al (2006) has carried out a QSAR study using the Hansch approach and concluded that molecular size is inversely proportional to activity and that low values of the Z-component of dipole moment also can favor Log %TI. Results in the present work agree with these facts, although different descriptors were used.

CONCLUSIONS: According to the results obtained from PCA and PLS, it has been observed that electronic density and volume are related to Log %TI. This fact favors the previously published hypothesis of LIMA NETO et al (2006) about the importance of steric and electronic properties for activity of alpha-substituted dibenzoylmethanes against brest cancer.
The model obtained in this study can be useful for synthesis of new, more potent derivatives.

ACKNOWLEDGEMENTS: To FAPESP and CNPQ for financial support of the projects of FERREIRA, M.M.C., and to CAMBRIDGE CRYSTALLOGRAPHIC DATA CENTRE (www.ccdc.cam.ac.uk) for donation.

BIBLIOGRAPHIC REFERENCES: NOGUEIRA, M.A.; MAGALHAES, E.G.; MAGALHAES, A.F. et al. 2003. A novel sunscreen agent having antimelanoma activity. Il Farmaco, 58: 1163-1169.

LIMA NETO, Q.A.; NOGUEIRA, M.A.; REIS, R.R.; MELO, E.B. Estudo da relação estrutura-atividade quantitativa de dibenzoilmetanos &#945;-substituídos quanto à atividade anticâncer da mama (linhagem celular MCF7). 2006. Revista Brasileira de Cancerologia, 52: 345-357.

ALLEY, M.C.; SCUDIERO, D.A.; MONKS, A.; et al. Feasibility of drug screening with panels of human tumor cell lines using a microculture tetrazolium assay. 1988. Anticancer Research. 48: 589-601.