Pereira F. S., Pasqualoto K. F. M., Ferreira M. M. C., "QSAR MULTIVARIADO DE UM CONJUNTO DE COMPOSTOS COM ATIVIDADE ANTIMALÁRICA" ["MULTIVARIATE QSAR FOR A SET OF COMPOUNDS WITH ANTIMALARIAL ACTIVITY"]. Poços de Caldas, MG, 18-21/11/2007: XIV Simpósio Brasileiro de Química Teórica [14th Brazilian Symposium of Theoretical Chemistry], Resumos [Abstracts], (2007) 193. Poster.

Sociedade Brasileira de Química (SBQ)
 

QSAR MULTIVARIADO DE UM CONJUNTO DE COMPOSTOS COM ATIVIDADE ANTIMALÁRICA

Flávia da Silva Pereira (PG), Kerly Fernanda Mesquita Pasqualoto (PQ), Márcia Miguel Castro*. marcia@iqm.unicamp.br

Instituto de Química, Universidade Estadual de Campinas, CP 6154, 13083-970 Campinas – SP

Palavras Chave: Malária, Artemisinina, QSAR, PLS

Introdução
Segundo a Organização Mundial de Saúde (OMS), a malária tornou-se um problema de saúde publica em 90 países, nos quais cerca de 2,4 bilhões de pessoas, ou seja, cerca de 40% da população mundial convivem com os riscos de contágio.¹ A OMS determinou prioritário o desenvolvimento de esquizonticidas sanguíneos de ação rápida, derivados da artemisinina (Fiqura1), ao tratamento da forma grave de malária e, também, ao controle de cepas multirresistentes de P. falciparum.



Figura 1. Estrutura molecular da artemisinina.

Estudos de QSAR (Quantitative Structure Activity Relationships) relacionam estrutura e atividade de conjuntos de compostos, considerando descritores eletrônicos, hidrofóbicos e estéricos. O presente estudo tem como finalidade aplicar a metodologia QSAR a um conjunto de derivados da artemisinina. O fármaco de referência também foi incluído na análise.

Resultados e Discussão
Estudo preliminar foi realizado com 30 compostos, ensaiados sob um mesmo protocolo farmacológico. Os compostos foram desenhados considerando como referência as coordenadas da estrutura da artemisina (CSD versão 1.9). Os métodos empregados na otimização da geometria dos compostos foram mecânica molecular (MM+), semi-empírico (AM1) e método Hartree-Fock, com os conjuntos de bases: HF/3-21G e HF/6-31G.
Os dados de atividade dos análogos foram obtidos utilizando a artemisinina como referência,² a partir da seguinte relação:
Log Atividade Relativa (LogRA)  =  100 log[(IC_{50ARTEMISININA}/IC_50ANALOGO)X(MM_ANALOGO/MMA_ARTEMISININA)]
Descritores estruturais (distância de ligação, ângulos de ligação e diedros), eletrônicos (HOMO, LUMO, cargas, polarizabilidade entre outros) e topológicos (Balabam, Randic entre outros) foram calculados e utilizados como variáveis independentes na construção do modelo. O melhor modelo, construído com o conjunto de treinamento (N=24), apresentou três variáveis latentes com 57,8% de informação total do sistema, valor de SEVC = 0,44, Rval = 0,65 e Rcal = 0,81. O modelo apresentou 3 amostras atípicas. O conjunto de validação externa (N=3) apresentou um erro de previsão satisfatório, semelhante ao do modelo.
A seleção dos descritores foi realizada com base no coeficiente de regressão (programa PIROUETTE)³ e no significado físico de tais variáveis em relação à atividade biológica. Os descritores mais representativos ao modelo estão apresentados na equação abaixo:
LogRA = -0,24m + 0,61Eel + 0,27 LUMO – 0,38 pR – 0,35 BALABAN – 0,39 nH + 0,26 qO1 – 0,26 q C9 + 0,30 O3-C10 – 0,28 D(O1C9O3C10)
Considerando o modelo obtido, os descritores que contribuem favoravelmente à atividade são: Eel, LUMO, qO1 e O3-C1, que são descritores eletrônicos e estruturais (distância). Os demais são desfavoráveis à atividade do sistema investigado.
Como perspectiva, outros compostos serão incluídos no conjunto, além de outros descritores (descritores termodinâmicos), a fim de extrair informações mais relevantes. Além disso, outra  metodologia de otimização na construção de modelos será empregada (algoritmo de aproximação da função genética, GFA, Genetic Function Approximation).⁴

Conclusões
O estudo preliminar forneceu modelo robusto, com destaque aos descritores eletrônicos e estruturais. O modelo final será construído com inclusão de novos compostos e descritores termodinâmicos. A metodologia de algoritmo genético (GFA) também será utilizada na otimização da construção dos modelos.

Agradecimentos
Os autores agradecem ao CNPq e a FAPESP.
____________________________
¹ Krungkrai, S. R.; DelFraino, B.J.; Smiley, J.A.; Prapunwattana, P.; Mitamura, T.; Horii, T.; and Krungkrai, J. Biochemistry, 2005, 44, 1643.
² Lisgarten, J.N.; Potter, B.S.; Bantuzeko, C.; Palmer, R.A. J. Chem. Cryst., 1998, 28, 539.
³ PIROUETTE 3.01, INFORMETRIX, INC.; Woodinville, WA, 2001.
⁴ Rogers, D.; Hopfinger, A.J. J. Chem. Inf. Comput. Sci., 1994, 34, 854.
 
 

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English

Sociedade Brasileira de Química (SBQ)
 

MULTIVARIATE QSAR FOR A SET OF COMPOUNDS WITH ANTIMALARIAL ACTIVITY

Flávia da Silva Pereira (PG), Kerly Fernanda Mesquita Pasqualoto (PQ), Márcia Miguel Castro*. marcia@iqm.unicamp.br

Instituto de Química, Universidade Estadual de Campinas, CP 6154, 13083-970 Campinas – SP

Key Words: Malaria, Artemisinin, QSAR, PLS

Introduction
According to the World Health Organization (WHO), malaria has become a serious public health problem in 90 countries, in which 2.4 billion people or about 40% of world population is under the risk of infection.¹ The WHO has put as the task development of blood esquizoticides with rapid action, derivatives of arteminin (Figure 1), for treatment of severe malaria and cases of multiresistant strains of P. falciparum.



Figure 1. Molecular structure of artemisinin.

QSAR (Quantitative Structure Activity Relationships) studies relate structure with activity of a set of compounds, taking into account electronic, hydrophobic and steric descriptors. Aim of the present study is to apply the QSAR methodology for a set of artemisinin derivatives. The referent compound was also included in the analysis.

Results and Discussion
A preliminar study for 30 compounds, used in the same pharmacological assays, has been performed. The compounds were modeled based on the coordinates of the referent compound artemisinin (CSD version 1.9). The methods used for geometry optimization were molecular mechanics (MM+), semi-empirical (AM1) and Hartree-Fock with basis functions HF/3-21G and HF/6-31G.
The activity data for analogues were obtained by defining artemisinin as the reference,² according to the following relation:
Log Relative Activity (LogRA)  =  100 log[(IC_{50ARTEMISININ}/IC_50ANALOGUE)X(MM_ANALOGUE/MMA_ARTEMISININ)]
Structural descriptors (bond lengths, bond and dihedral angles), electronic (HOMO, LUMO, charges, polarizabilty, among others) and topological (Balabam, Randic, among others) descriptors were calculated and used as independent variables in contruction of models. The best model, built with the training set (N=24), resulted in three latent variables with 57.8% of the total information, and with the values SEVC = 0.44, Rval = 0.65 and Rcal = 0.81. Three outliers were detected. The external validation set (N=3) had a satisfactory prediction error similar to that of the model.
Variable selection was based on regression coefficients (program PIROUETTE)³ and phyisical meaniong of the variables in relation to the biological activity. The most important descriptors are included in the following equation:
LogRA = -0.24m + 0.61Eel + 0.27 LUMO – 0.38 pR – 0.35 BALABAN – 0.39 nH + 0.26 qO1 – 0.26 q C9 + 0.30 O3-C10 – 0.28 D(O1C9O3C10)
Considering the obtaind model, it can be said that the descriptors which favor the biological activity are: Eel, LUMO, qO1 and O3-C1, which are electronic and structural descriptors (distance). The other descriptors do not favor the activity of the systems under study. In future, other compounds will be included in the study, together with more descriptors (thermodynamic descriptors) in order to obtain more relavant information. Besides this, another methodology for construction of the models will be used (an algorithm of Genetic Function Approximation, GFA).⁴

Conclusions
This preliminar studied resulted in a robust model, with the emphasis on electronic and structural descriptors. The final model will be constructed including new compounds and thermodynamic descriptors. The genetic algorith (GFA) methodology also will be used for construction of models.

Acknowledgements
The authors acknowledge CNPq and FAPESP.
____________________________
¹ Krungkrai, S. R.; DelFraino, B.J.; Smiley, J.A.; Prapunwattana, P.; Mitamura, T.; Horii, T.; and Krungkrai, J. Biochemistry, 2005, 44, 1643.
² Lisgarten, J.N.; Potter, B.S.; Bantuzeko, C.; Palmer, R.A. J. Chem. Cryst., 1998, 28, 539.
³ PIROUETTE 3.01, INFORMETRIX, INC.; Woodinville, WA, 2001.
⁴ Rogers, D.; Hopfinger, A.J. J. Chem. Inf. Comput. Sci., 1994, 34, 854.
 
 

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