Martins J. P. A., de Souza S. A. A., Ferreira M. M. C., Moita Neto J. M., "ESTUDO TEÓRICO DA ATIVIDADE DE TIOSSEMICARBAZONAS CONTRA SALMONELLA TYPHIMURIUM" ["THEORETICAL STUDY ON THIOSEMICARBAZONE ACTIVITY AGAINST SALMONELLA TYPHIMURIUM"]. Poços de Caldas, MG, 18-21/11/2007: XIV Simpósio Brasileiro de Química Teórica [14th Brazilian Symposium of Theoretical Chemistry], Resumos [Abstracts], (2007) 218. Poster.

Sociedade Brasileira de Química (SBQ)
 

ESTUDO TEÓRICO DA ATIVIDADE DE TIOSSEMICARBAZONAS CONTRA SALMONELLA TYPHIMURIUM

João Paulo Ataíde Martins²(PG), Samuel Anderson Alves de Sousa¹(PG)*, Márcia Miguel Castro Ferreira²(PQ), José Machado Moita Neto¹(PQ)

1-Departamento de Química, Universidade Federal do Piauí, 64049-550, Teresina, PI, Brasil.
*samuel2006@ufpi.br
2-Laboratório de Quimiometria Teórica e Aplicada, Instituto de Química, Universidade Estadual de Campinas, 13083-974, Campinas, SP, Brasil.

Palavras Chave: QSAR, PLS, tiossemicarbazonas.

Introdução
As tiossemicarbazonas constituem uma classe de compostos com amplo espectro de ação farmacológico. Segundo alguns autores estas atividades biológicas estão relacionadas com a alta afinidade das tiossemicarbazonas à enzima ribonucleotídeo reductase (RNR) que catalisa a etapa principal na síntese de deoxiribonucleotídeos necessários à biossíntese do DNA participando assim na divisão celular. Por outro lado a ação das tiossemicarbazonas vem sendo também associada à capacidade em formar complexos com cátions metálicos.
O objetivo deste trabalho foi investigar a ação antibacteriana de uma classe de doze tiossemicarbazonas frente à Salmonella typhimurium, um dos principais microorganismos causadores de infecções alimentares, realizando um estudo de relação quantitativa entre a estrutura e a atividade (QSAR) a partir de regressão por mínimos quadrados parciais (PLS).

Resultados e Discussão
As estruturas e atividades antibacterianas de 12 compostos frente às cepas de Salmonella typhimurium (Concentração Inibitória Mínima – MIC) das tiossemicarbazonas foram obtidas na literatura (Pandeya et al., 1999). Na obtenção de descritores eletrônicos e estruturais utilizou-se cálculos ab initio com o pacote Gaussian 03W. Os cálculos foram realizados pelo método RHF com função de base 6-31G** com otimização de geometria. Os valores do logaritmo do coeficiente de partição octanol-água (logP) foram calculados utilizando o programa CS ChemProp do pacote ChemOffice. O modelo PLS foi obtido através do software estatístico Pirouette.
O modelo PLS com duas variáveis latentes obteve um Q² (quadrado do coeficiente de correlação da validação cruzada) igual a 0,85 na validação cruzada pela metodologia leave-one-out. Os descritores mais importantes para o desenvolvimento do modelo foram os comprimentos de ligação entre os carbonos a-b e c-d (Figura 1), a carga atômica do oxigênio e o calor de formação dos compostos.
O valor de Q² indica uma alta qualidade no modelo PLS na predição das atividades para a classe de compostos estudada.

Figura 1. Estrutura geral das tiossemicarbazonas estudadas.

O envolvimento de comprimentos de ligação entre os descritores mais importantes sugere que o mecanismo de ação das tiossemicarbazonas passa por “encaixes”. Este aspecto conformacional ressalta a importância de uma similaridade geométrica entre a molécula ativa e o sítio no substrato (RNR). Este fator é ainda reforçado pela importância do calor de formação no modelo obtido.
A importância da carga eletrostática no átomo de oxigênio indica a influência de uma transferência eletrônica (ligação coordenada) para orbitais com energia e orientação suficiente para interação com a tiossemicarbazona, o que deve ocorrer com os pares de elétrons livres do oxigênio.
Estes resultados promissores indicam a necessidade de um aprofundamento no estudo envolvendo análises conformacionais e docking.

Conclusões
A boa qualidade do modelo PLS aliada aos descritores mais importantes obtidos sugere que a ação das tiossemicarbazonas envolve aspectos geométricos e de transferência eletrônica. O modelo sugere os locais da molécula onde as interações ocorrem.

Agradecimentos
Os autores agradecem ao CNPq pelo auxílio financeiro concedido.
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Pandeya, S. N.;  Sriram, D.; Nath, G.; DeClercq, Eur. J. Phar. Scien. 1999, 9:25-31.
 
 

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Sociedade Brasileira de Química (SBQ)
 

THEORETICAL STUDY ON THIOSEMICARBAZONE ACTIVITY AGAINST SALMONELLA TYPHIMURIUM

João Paulo Ataíde Martins²(PG), Samuel Anderson Alves de Sousa¹(PG)*, Márcia Miguel Castro Ferreira²(PQ), José Machado Moita Neto¹(PQ)

1-Departamento de Química, Universidade Federal do Piauí, 64049-550, Teresina, PI, Brasil.
*samuel2006@ufpi.br
2-Laboratório de Quimiometria Teórica e Aplicada, Instituto de Química, Universidade Estadual de Campinas, 13083-974, Campinas, SP, Brasil.

Key Words: QSAR, PLS, thiosemicarbazones.

Introduction
Thiosemicarbazones are a class of compounds with wide variety of pharmacological action. According to the literature, their biological action is related to interaction of these compounds with enzyme ribonucleotide reductase (RNR). This enzyme catalyzes the main step of the deoxyribonucleotide synthesis, necessary for DNA biosynthesis, and thus, related to cellular division. On the other side, thiosemicarbazone action is related to their affinity to form complexes with metallic cations.
Purpose of this work is to investigate antibacterial activity of a class of twelve thiosemicarbazones against Salmonella typhimurium, which is one of the most frequent microorganisms that cause food infections. The study includes quantitative structure-activity relationships (QSAR) by means of partial least squares (PLS) regression.

Results and Discussion
Molecular formula of 12 thiosemicarbazone compounds and their antibacterial activitiss against strains of Salmonella typhimurium (Minimal Inhibitory Concentration - MIC) were from the literature (Pandeya et al., 1999). Gaussian 03W software was used for ab initio calculations and generation of electronic and structural descriptors. The calculations for geometry optimization were performed by the RHF method and the basis set 6-31G**.
Logarithm of the octanol-water partition coefficient (logP) was calculated using the program CS ChemProp form the ChemOffice software. The PLS model was obtained using the statistical software Pirouette.
The PLS model with two latent variables resulted in Q² (square correlation coefficient of crossvalidation) being equal 0.85 in leave-one-out crossvalidation. The most important descriptors for the model were bond lengths a-b and c-d (Figure 1), atomic charge at the oxygen atom and heat of formation.
The Q² value indicates that the PLS model has good prediction power for the activities of the studied class of compounds.

Figure 1. General structure of the studied thiosemicarbazones.

Bond lengths are among the most important descriptors, meaning that the mechanism of thiosemicarbazone action goes by means of "fitting". This conformational aspect points out the importance of geometrical similarity between an active molecule and the active site of the substrate (RNR). This fact is reconfirmed by the importance of heat of formation in the regression model.
The importance of the electric charge at the oxygen atom shows the existence of electron transfer (coordinate bond) to orbitals which are energetically and geometrically favored for interaction with thiosemicarbazones. Such orbitals are those containing the free electron pairs of the oxygen atom.
These promising results indicate that further studies such as conformational analysis and docking are necessary in future.

Conclusions
Statistically satisfactory PLS model and the most important descriptors indicate that the action of thiosemicarbazones involves geometric features and electron transfer. The model points out the parts of molecules which are involved in the interactions.

Aknowledgements
The authors acknowledge CNPq for financial support.
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Pandeya, S. N.;  Sriram, D.; Nath, G.; DeClercq, Eur. J. Phar. Scien. 1999, 9:25-31.
 
 

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