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UTILIZAÇÃO DE QSAR E CALIBRAÇÃO MULTIVARIADA PARA AVALIAR A
TOXICIDADE AGUDA EM Vibrio fisheri.
II. COMPOSTOS NARCÓTICOS

Noemi Nagata (PG), Lucicleide Ribeiro Cirino (PG) e Márcia M. C. Ferreira (PQ),
Instituto de Química - UNICAMP, C. P. 6254, CEP 13081-970, Campinas - SP
 

Palavras-chave: Toxicidade, Calibração Multivarida, Compóstos Narcóticos

          Recentemente,  grande  atenção  tem sido dada para validar a capacidade dos testes de
toxicidade in vitro para predizer  o  potencial  tóxico de certas substâncias  químicas.  Grande
parte destes testes de toxicidade  envolvem a utilização  de  microorganismos que fazem parte
do ecossistema aquático, o que possibilita uma boa antecipação dos efeitos destas substâncias
no ambiente que sofre descarga de resíduos industriais.
          A maioria dos  compostos  orgânicos  industriais  são  considerados  narcóticos.  Estes
compostos podem ser caracterizados pela grande tendência a se acumularem nas  membranas
celulares, agindo não-especificamente e podendo alterar sua funcionalidade.
          Neste trabalho,  o método  QSAR  é  proposto para transformar a estrutura química de
76 compostos narcóticos  em descritores moleculares que possam ser correlacionados  com a
toxicidade  em Vibrio fisheri (log EC₅₀  após 5 minutos),  pelo uso de calibração multivariada
(PCR ou PLSR).  Os descritores moleculares utilizados foram:  logarítmo  do  coeficiente  de
partição octanol-água  (log P),  energia  do  HOMO  (E_HOMO),  energia  do  LUMO  (E_LUMO),
contribuição  iônica  das  pontes  de  hidrogênio  com  a  carga  parcial  mais  negativa  sobre
qualquer  âtomo  não-hidrogênico  (Q^-)  e  a  carga  parcial  mais  positiva  sobre  o âtomo de
hidrogênio (Q⁺).
          A partir da Análise por Componentes Principais  (PCA), e  principalmente  a  partir do
gráfico  dos  scores,   foi  possível  distinguir  diversos  agrupamentos,  caracterizados   pelos
diversos   grupos   funcionais   dos   compostos   orgânicos.     A    Análise   Hierárquica   de
Agrupamentos   (HCA),   por   sua   vez,   mostra   6   classes   principais:    fenóis,   álcoois,
haloaromáticos, cloroalifáticos,  cetonas  e acetofenonas,  grupos  a partir  dos  quias  poucos
errors de classificação são cometidos.
          O modelo que melhor  correlacionou  os  descritores  com a toxicidade dos compostos
narcóticos  foi  o  obtido   pelo  método   PLSR   utilizando-se   3   componentes   principais,
determinadas por cross validation, que explicam 84,08% da variância dos dados originais. O
modelo apresenta bom coeficiente de correlação (r=0,8804)  e  um Erro Padrão de Validação
de 0,76. Nenhum outlier foi detectado, pois, apesar de duas amostras de álcool apresentaram
alta leverage, seus resíduos são muito pequenos.  O vetor de regressão mostra que a variável
de  maior importância  para   a  correlação  desejada  é  o   log P,   cujo   resultado  é  muito
concordante com diversos trabalhos  que  consideram  este  coeficiente  prioritário e portanto
tentam correlacioná-lo univariadamente com a toxicidade dos compostos.
 

((CNPq, CENAPAD-SP)
 

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P-136

USING QSAR AND MULTIVARIATE CALIBRATION FOR ACUTE TOXICITY
EVALUATION IN PARA AVALIAR Vibrio fisheri.
II. NARCOTIC COMPOUNDS

Noemi Nagata (PG), Lucicleide Ribeiro Cirino (PG) e Márcia M. C. Ferreira (PQ),
Instituto de Química - UNICAMP, C. P. 6254, CEP 13081-970, Campinas - SP
 

Key-words: Toxicity, Multivariate Calibration, Narcotic Compounds

         Special attention to validation of  in vitro toxicity  tests  for prediction of toxic potencial
of  certain chemical  substances has  been  given   recently.  Majority  of  these  toxicity  tests
include usage of microorganisms  that are part of the aquatic ecosystem,  what enables a good
inspection of the effects of  these  substances in the environment   that suffers from  industrial
wastes.
          Majority of industrial organic compound are  considered  narcotics.  These compounds
can   be  characterized   by  well  defined  tendency  to   accumulate   in  cellular  membranes,
acting inspecifically and changing the membrane function.
          In this work, QSAR method  is  proposed  to  transform  the  chemical  structure of 76
narcotic compounds into molecular descriptors  that  may  be  correlated  with their toxicity in
Vibrio fisheri  (log EC₅₀   after  5  minutes),  by  means of  multivariate  calibration  (PCR or
PLSR).  Used  molecular  descriptors  were:  logarithm  of octanol-water  partition coefficient,
HOMO energy (E_HOMO), LUMO energy (E_LUMO), ionic contribution of  hydrogen  bonds with
the most negative partial charge of non-hydrogen atoms  (Q^-)  and the most positive charge of
hydrogen atoms (Q⁺).
          According to Principal Component Analysis  (PCA),  especially the scores plot,  it  was
possible to distinguish different  groups  characterized  by  diverse  organic  functional  groups.
Hierarchical Cluster Analysis (HCA) shows 6 main classes: phenols,  alcohols,  haloaromatics,
cloroaliphatics, acetones  and  acetophenons.   A  very  few  classification  errors  were  made
with respect to these groups.
          The  model  with  the  best  correlation  between  the  descriptors  and  toxicity  of  the
narcotic compounds was obtained by  PLSR method with 3 principal components determined
in cross validation, containing 84.08% variance of the original data. The model has acceptable
correlation coefficient (r=0.8804) and Standard Error of Validation being 0.76. No outlier was
detected,  only two alcohol samples had low leverage but their residual were very small.   The
regression vector shows that the most important variable for desired correlation is log P.  This
result agrees  with  several works which consider  this  variable  as  of  primary importance in
univariate analysis for narcotic compounds.
 

((CNPq, CENAPAD-SP)