Bruni A. T., Ferreira M. M. C., "Quimiometria aplicada a estudos conformacionais" ["Chemometrics applied to conformational studies"]. Poços de Caldas, MG, 23-26/05/2000: 23a Reunião Anual da Sociedade Brasileira de Química: A Ligação Química Brasil/Portugal [23rd Annual Meeting of the Brazilian Chemical Society: The Chemical Bond Brazil/Portugal], Livro de Resumos [Book of Abstracts], 2 (2000) MD-042. Poster MD-042.
QUIMIOMETRIA APLICADA A ESTUDOS CONFORMACIONAIS
Aline
Thais Bruni (PG) e Márcia M. C. Ferreira (PQ)
Instituto
de Química, Universidade Estadual de Campinas (Unicamp)
palavras-chave: quimiometria, análise conformacional, fármacos
Este trabalho tem por
objetivo aplicar técnicas
de quimiometria a
cálculos teóricos
para a determinação da
conformação mais estável de
três
fármacos:
omeprazol, pantoprazol e
lansoprazol.(1)
Estes fármacos são
benzimidazóis
substituídos que suprimem a secreção ácido-gástrica
por inibição da
enzima H+,K+-ATPase
(Figura 1).
Sistemas com muitos graus
de liberdade têm comumente propriedades
dinâmicas e
termodinâmicas determinadas pela natureza das superficies de energia
potencial. A
energia eletrônica mais baixa de uma molécula
depende somente das
coordenadas nucleares.
A análise conformacional é então de extrema
importância
porque muitas
propriedades moleculares dependem criticamente das estruturas
tri-
dimensionais.
Análises dos espaços conformacionais
moleculares são utilizados
para localizar estruturas
estáveis de vários tipos de molecula.(2)
Existem várias técnicas que podem
ser utilizadas para achar mínimos
de
energia.(2)
Aqui foi utilizada a técnica chamada análise conformacional
sistemática. A
grande vantagem
desta técnica é que há
um ponto final definido na superficie
potencial. Contudo,
a grande desvantagem é o fenômeno
denominado explosão
combinatória. Assim,
para resolver este problema, foi introduzido neste trabalho uma
nova metodologia.
PosiçãoOmeprazolPantoprazolLansoprazol
R1CH3--
R2OCH3OCH3OCH2CF3
R3CH3OCH3CH3
R4OCH3OCF2H-
Figura 1. Estrutura básica dos fármacos estudados
Esta metodologia utiliza a técnica
de Análise de Componentes Principais
(PCA) juntamente
com cálculos de química quântica
para estudar a superficie de
energia potencial. Através
desta técnica é possível resolver o problema
de explosão
combinatória
associada à análise conformacional
sistemática por diminuição da
dimensão dos
sistemas estudados. Neste trabalho,
as estruturas iniciais dos
fármacos em
questão foram montadas pelo programa
Spartan. Para conduzir a
busca conformacional, as
configurações foram geradas girando-se sistematicamente
os diedros envolvendo
as rotações livres incidadas pelas setas na estrutura
básica
dos fármacos (Figura
1). Inicialmente o incremento de ângulo
utilizado foi de 30º.
Estas rotações
foram feitas em pares entre as ligações envolvidas,
e para cada par
obteve-se uma superficie
de energia potencial. Os cálculos foram
realizados pelo
método semi-empírico
AM1, implementado no programa Gaussian 94. As
matrizes
de dados relativas às
superficies em questão foram submetidas em conjunto
à PCA
e as regiões
de energia mínima foram separadas. Os
cálculos foram refinados
nestas regiões, com
um incremento de ângulo de 5º. Novamente estes dados foram
submetidos à PCA,
e então foram separadas as conformações
de menor energia
para os fármacos
em questão. A Tabela 1 mostras os resultados obtidos
para cada
um dos compostos estudados.
Tem-se que para o pantoprazol, foram obtidas duas
estruturas de mínima
energia, enquanto que para o omeprazol e para o lansoprazol
foram obtidas quatro estruturas
de mínima energia. Todas as estruturas de mínimo
apresentam valores de energia
muito próximos.
___________________________________________________________________
Tabela 1: Valores de energia/Kcal.mol-1
___________________________________________________________________
PantoprazolOmeprazolLansoprazol
___________________________________________________________________
EstruturaEnergiaEstruturaEnergiaEstruturaEnergia
___________________________________________________________________
1-100.271-36.181-78.86
2-100.992-35.672-77.61
3-35.163-79.24
4-34.794-78.92
___________________________________________________________________
Assim, conclui-se que a técnica quimiométrica
de Análises de Componentes
Principais aplicada a cálculos
teóricos foi eficiente e útil não somente
para reduzir a
dimensão dos
dados dos sistemas estudados, como também
para encontrar as
regiões de mínimos
globais nas superficies estudadas.
Bibliografia
1. Lindberg, P.; Nordberg,
P.; Alminger, T.; Brandstron, A.; Wallmark, B.; Journal of
Medicinal
Chemistry, 29, 1329 (1986). Tanaka,
M.; Yamazaki, H.; Hakusui, H.;
Nakamichi,
N.; Sekino, H.; Chirality, 9, 17
(1997). Landes, B. D.; Petite, J. D.;
Flouvat,
B.; Clinical Pharmacokinetics, 28, 1158 (1995).
2. Jensen, F.; Introduction
to Computational Chemistry, John Wiley & Sons, 1999.
3. Leach, A. R.; Molecular
Modeling, Longman Singapore Publishers Ltc., 1996.
CNPQ, CENAPAD-SP
CHEMOMETRICS APPLIED TO CONFORMATIONAL STUDIES
Aline
Thais Bruni (PG) e Márcia M. C. Ferreira (PQ)
Instituto
de Química, Universidade Estadual de Campinas (Unicamp)
key-words: chemometrics, conformational analysis, drugs
The purpose of this work is to apply
chemometric techniques to theoretical
calculations in
determination of the most stable
conformations of three drugs:
omeprazole,
pantoprazole and lansoprazole.(1)
These drugs are substituted
benzimidazoles which
supress gastric acid secretion by inhibiting the
H+,K+-ATPase
enzyme (Figure 1).
Systems with many degrees
of freedom are usually have dynamic
and
thermodynamic properties
determined by the nature of the potential
energy surface.
The lowest electronic energy
of a molecule depends only on the nuclear coordinates.
Conformational analysis
is, therefore, of the
great importance because many
molecular properties
substantially depend on the
three-dimensional structure.
Analysis ofthe molecular
conformational space is used to localize stable structures for
various types of molecules.(2)
There are various technique that can be used to find
energy minima.(2) In this
work, a
technique called systematic conformational
analysis was used. Great
advantage of
this technique is that there is the final point
at the potential surface.
However, a
great disadvantage is the phenomenon
of combinatorial explosion.
Therefore, to solve this
problem, a new methodology was introduced in this work.
PositionOmeprazolePantoprazoleLansoprazole
R1CH3--
R2OCH3OCH3OCH2CF3
R3CH3OCH3CH3
R4OCH3OCF2H-
Figure 1. Basic structure of the studied drugs
This methodology employs the technique of
Principal Component Analysis
(PCA) together
with quantum chemical calculations to study
the potential energy
surface. This
technique provides solution of the combinatorial explosion
problem,
by means of dimension
reduction for the studied systems. In this work,
the initial
structures of
the studied drugs were modeled by using the program
Spartan. To
perform the conformational
analysis, configurations were generated by varying
the
defined dihedral
angles as free rotatable, as defined by the
arrows in the basis
structure of the drugs
(Figure 1). Initial angle increment of 30º
was used. These
rotations were
performed in pairs around the bonds in question,
so that for each
pair a potential
energy surface was obtained. The calculations were carried
out by
using the semi-empirical
method AM1 implemented in the program
Gaussian 94.
Data matrices for the surfaces
in question were treated as one data set by means of
PCA, where the minimum energy
regions were separated. Calculations were further
refined in these regions,
by using the angle increment of 5º.
The new data were
treated with PCA, where
the drug conformers of the minimum energy were separated.
Table 1 shows results obtained
for each of the studied drugs. Two minimum energy
structures were obtained
for pantoprazol, whilst four minimum energy structures were
obtained for
omeprazol and lansoprazol. All the minimum
energy structures are
mutually very close in energy
values.
___________________________________________________________________
Table 1: Energy values/Kcal.mol-1
___________________________________________________________________
PantoprazoleOmeprazoleLansoprazole
___________________________________________________________________
StructureEnergyStructureEnergyStructureEnergy
___________________________________________________________________
1-100.271-36.181-78.86
2-100.992-35.672-77.61
3-35.163-79.24
4-34.794-78.92
___________________________________________________________________
Concluding, chemometric technique of Principal Component Analysis
applied
to theoretical calculations
has been shown useful not only for reduction of the data
dimension for the studied
systems, but also to find regions of global minima
on the
studied surfaces.
Bibliography
1. Lindberg, P.; Nordberg,
P.; Alminger, T.; Brandstron, A.; Wallmark, B.; Journal of
Medicinal
Chemistry, 29, 1329 (1986). Tanaka,
M.; Yamazaki, H.; Hakusui, H.;
Nakamichi,
N.; Sekino, H.; Chirality, 9, 17
(1997). Landes, B. D.; Petite, J. D.;
Flouvat,
B.; Clinical Pharmacokinetics, 28, 1158 (1995).
2. Jensen, F.; Introduction
to Computational Chemistry, John Wiley & Sons, 1999.
3. Leach, A. R.; Molecular
Modeling, Longman Singapore Publishers Ltc., 1996.
CNPQ, CENAPAD-SP